20条防疫措施优化里有一条是对储备新冠治疗药物。于是这段时间多了不少文章分析哪家药企哪个药物即将站到风口上。而第一个获批的国产新冠口服药阿兹夫定更是热闹,刚说进入线上销售,不到24小时又下线了。
国内新冠感染者都是集中隔离治疗,线上销售治疗药物多少有点荒唐。而就阿兹夫定而言,从获得紧急使用授权至今近4个月,仍未公布完整的临床试验数据,有效性极为可疑,安全性上的遗传、生殖毒性问题更无法解决。此药能上架就已荒唐,如果你有(不)幸拿到阿兹夫定,那在吃之前,我建议你尝试找找该药的数据。
1.仍未发表的数据
阿兹夫定获批是通过紧急使用授权,从未公布过完整的临床试验数据。当然,这并不能阻止背后的药企宣称数据已上报,正在整理,准备投到国际期刊发表。不过这些话是今年7月下旬获批时说的,如今已然岁末,不知道阿兹夫定要在国际期刊公布的临床试验数据到底在哪里?
其实投稿国际期刊与公示数据没有任何矛盾,研究人员完全可以将结果以预印版形式先公开。自新冠疫情暴发以来,我们看到无数重要的新冠研究先以预印版论文公布,再发表于顶级期刊,CNS均有。不知道阿兹夫定准备了三多个月的数据,何时才能以真面目示人?
这几个月来除了打算建一年几十亿剂的生产线外,阿兹夫定可曾公开过任何数据?我能找到的也仅有8月相关药企申请港股IPO的材料中,极为有限的数据[1]。
就是这些IPO文件里极为简略的内容,仍然让阿兹夫定看上去问题多多。几个月前,我曾分析过里面的数据,如今旧文重发,希望有人万一拿到这药了,至少可以多了解一些事实。
2.试验人数问题
在IPO文件里提到阿兹夫定有三个临床试验,分别在中国、俄罗斯与巴西进行,中国的已经完成,俄罗斯的也达到了设计的招募人数,而巴西的只完成了招募人数的一半[1]。
中国的试验从年6月做到了年3月,计划招募人,实际招募人,标准是轻症与普通型新冠。俄罗斯的试验从年6月开始,计划招募人,已招募人,标准是中症。巴西的试验与俄罗斯一样,在年6月开始,标准是中症,计划招募人,但只完成招募人。
这些试验的主要终点不一,中国的是载毒量下降,俄罗斯与巴西是症状缓解。可是无论什么终点,如此少的计划招募人数非常诡异。
有的人可能会说,管它招募多少人,最后有效性指标——临床试验终点能做出统计意义上的区别不就行了?可是在非常少的招募人数下做出显著差异,意味着药效要非常好,这样用药组与安慰剂组才能拉开足够的差距。但前瞻性的三期临床试验,试验完成前——包括设计试验的时候,没人知道药效有多高。试验人数的确定,一般是在希望能有多大概率(统计检验功效)确认至少多高的有效性,这一基础上去推算。
比如新冠疫苗的试验,假设希望试验能有90%的把握确认一个50%有效性的疫苗,可以回推需要多少病例,再根据一些感染率假设,推算应招募多少人以及试验需要做多久。
新冠药物在试验设计阶段,觉得只要招募三百多人就能确定有效性,在我个人看来几乎是匪夷所思。
参考获得FDA批准的辉瑞与默克两家的口服药。在轻到中症的高危人群三期临床,辉瑞计划招募约人,希望有人有数据做主要分析[2],默克计划招募人[3]。这些都是基于希望有足够的统计检验功效去检测50%降低重症风险,演算出来的需要的样本量大小。最后两家实际分析的数据量分别有多人与多人。
即使说这两个药检测的降低重症风险与阿兹夫定的临床试验终点不同,那参考辉瑞口服药在低危人群的EPIC-SR试验,这里主要终点是症状持续改善,也招募了人[4]。
国内新冠单抗药Brii-/,参与NIH的ACTIV-2试验,确认有效性是用药组人,安慰剂组人[5]。
为什么阿兹夫定的研发方认为多人的试验就能验证药物有效性?同行都是计划招募一两千人明确有效性时,有人却不断设计多人的临床试验,这是需要警觉的。
3.魔鬼在细节
阿兹夫定药企的IPO文书中,中国与俄罗斯两项临床试验的阳性结果有很多细节值得