更安全的双免疫治疗来了！
美国ONCOC4公司开发了一种新型的CTLA-4抗体ONC-，可受周围环境pH值控制，选择性地消除肿瘤中的Treg细胞，而不影响正常组织中的Treg，大大减少免疫相关不良反应的发生。
在治疗多种实体瘤的PRESERVE-试验中，ONC-联合K药不但取得了30%的客观缓解率和90%的疾病控制率，而且全部13位患者中仅发生了3例3级的免疫相关不良事件，未发生4级或5级的不良反应，安全性十分良好[1]。
年，CTLA-4抑制剂伊匹单抗被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤，成为全球首个癌症免疫治疗药物。但没过几年，CTLA-4的风头就全被后来者PD-1给抢走了。
这倒不是人们喜新厌旧，还是CTLA-4自己不争气。相比于PD-1，CTLA-4抑制剂不但治疗效果欠佳，副作用还更多[2]。以至于现在，CTLA-4抑制剂几乎只用于与PD-1抑制剂组成双免疫治疗，很少单独使用。
而在双免疫治疗中，CTLA-4不良反应的问题也同样严重。据统计，接受CTLA-4+PD-1双免疫治疗的患者中，73%~90%都会发生严重（3级或以上）的免疫相关不良反应[3]。虽说双免疫治疗的效果很好，但这么高的严重不良反应发生率极大地限制了双免疫治疗的应用。
那为什么CTLA-4的副作用这么大呢？
CTLA-4分子科学家们最初在开发CTLA-4抑制剂时，想的是CTLA-4是一个免疫检查点分子，用抗体封闭住CTLA-4就能激活免疫系统，杀死癌症。但实际上，CTLA-4的抗癌作用并非这么产生的。
研究显示，CTLA-4分子几乎只在Treg细胞上表达。在癌症中，CTLA-4抗体可以通过抗体介导的细胞毒性作用（ADCC）或抗体介导的吞噬作用（ADPC）清除肿瘤中的Treg细胞，以此解除肿瘤内部的免疫抑制[4]。而CTLA-4抗体的检查点阻断作用，则会导致全身T细胞的激活，引起各种免疫相关不良反应。
进一步研究还发现，Treg中的CTLA-4分子会不断在细胞表面和细胞内部循环。传统的CTLA-4抑制剂，如伊匹单抗，与CTLA-4的结合十分牢固，当CTLA-4循环到细胞内部时依然结合在一起。这就导致细胞会把CTLA-4分子当做异物，在溶酶体中降解，让Treg细胞表面的CTLA-4分子水平下降，进一步加剧了各种副作用的发生。
据此，ONCOC4公司开发了一种pH敏感型CTLA-4抗体ONC-。它在细胞表面可以与CTLA-4分子结合，但到溶酶体的酸性环境中又会跟CTLA-4分开，避免CTLA-4被溶酶体降解。这样一方面可以减少靶向CTLA-4的副作用，另一方面还能增加肿瘤中对Treg的ADCC作用和ADPC作用，增加疗效。
ONC-在溶酶体的酸性环境中与CTLA-4解耦，可减少副作用，增强疗效
在PRESERVE-试验中，共有13位患者接受了ONC-联合K药的治疗。其中7位患者使用了3mg/kg的ONC-，6位患者使用了6mg/kg的ONC-。目前，只有3人出现了3级的免疫相关不良事件，没有4级或5级事件，也没有观察到剂量限制性毒性。相比于以往双免疫治疗中70%以上的严重免疫相关不良反应发生率，ONC-的安全性十分优秀。
疗效上，目前可评估的10位患者中，有3人部分缓解，6人病情稳定，客观缓解率30%，疾病控制率90%，疗效也不错。
ONCOC4联合创始人、首席医学官郑盼博士表示：“我们的剂量递增和剂量扩展研究的数据显示，ONC-与pembrolizumab单抗联合治疗具有非常好的治疗指数，我们对免疫治疗耐药的黑素瘤患者的剂量扩展研究的早期数据尤其感到鼓舞。”
参考文献：
[1].